CLN infantile : symptômes, diagnostic et traitement

Publié le : 15 octobre 20208 mins de lecture

Démence ou CLN infantile, un diagnostic précoce peut retarder la progression.

La lipofuscinose céréroïde neuronale (NCL ou CLN) est l’une des maladies neurodégénératives héréditaires les plus courantes de l’enfance et de l’adolescence. Environ, un enfant sur 30 000 est touché. Les NCL infantile sont un groupe de maladies dont le tableau clinique est très similaire : dépression, cécité, troubles du mouvement et crises d’épilepsie y apparaissent.

Ce sont la cause la plus fréquente de démence chez les jeunes. Dans la plupart des cas, les personnes concernées meurent avant l’âge de 30 ans du fait que la maladie est toujours diagnostiquée tardivement.

En moyenne, il faut entre deux et quatre ans pour établir un diagnostic. Chaque année, 150 patients pédiatriques atteints de maladies cérébrales dégénératives sont traités. Les types CLN 2 (n=68) et CLN 3 (n=52) représentent la majorité de ces patients.

Typique est que la maladie se déclare vers l’âge de 6 ans, caractérisée par une perte d’acuité visuelle, suivie de crampes et d’une détérioration psychomotique. A la fin de l’adolescence suit l’alitement. La caractéristique est l « ’oubli », qui est basé sur une rétinopathie (rétinite pigmentaire). La détérioration de la fonction motrice et de la parole se produit rapidement.

Présente à un âge plus précoce (entre deux et trois ans) des convulsions, de l’ataxie, une détérioration psychomotrice et de l’alitement.

À l’âge de sept ans, les patients deviennent aveugles. L’IRM montre une perte de 14,5 er de masse grise du cerveau par an.

Si la CNL est suspectée chez les enfants en bas âge, des tests enzymatiques (protéine palmitoyl  thioestérase apparente dans la NLCN1 et tri-peptidyl peptidase dans la NLC2) doivent être effectués. Si les tests sont peu visibles, il faut rechercher les dépôts caractéristiques, les lipofuscines céroïdes, dans les échantillons de tissus.

Si la maladie commence à l’âge scolaire, il faut effectuer un frottis sanguin pour détecter les vacuoles lymphocytaires. S’ils sont présents, le diagnostic de CNL juvénile (CLN3) est considéré comme certain.

En outre, une analyse génétique moléculaire du gène CLN3 peut être réalisée.

La thérapie est expérimentale

Sur le plan thérapeutique, des traitements principalement expérimentaux sont disponibles.

Pour la CLN 2, l’ERT est testée avec le BMN-190, une thérapie génique (AAVrh10), pour laquelle des volontaires sont encore recherchés, une thérapie par cellules souches et une thérapie génique (AAV2). Pour le CLN 3, une immun modulation expérimentale avec du mycophénolate a été réalisée.

Approuvé pour le CLN 2 est un traitement expérimental de la cerliponase alpha. La cerliponase est une enzyme humaine recombinante tripeptidyl peptidas 1 (rhTPP1) qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Elle est délivrée par un dispositif de Rickham dans les ventricules cérébraux latéraux. 300 mg tous les 14 jours par perfusion intracérébro-ventriculaire pendant quatre heures.

Dans une étude avec des bassets (Vuillemenot BR et al, Mol Genet Metab. 2015), la cerliponase a réduit de manière significative la progression de la maladie, a conduit à une amélioration des performances dans un test de fonction cognitive, a réduit l’atrophie cérébrale à l’IRM et a prolongé la durée de vie des animaux.

Schulz a démontré qu’un diagnostic hâtif avec une thérapie expérimentale précoce peut retarder la progression de la maladie chez trois frères et sœurs. Tous atteints de CLN 2. L’enfant le plus âgé n’a été diagnostiqué qu’à l’âge de 7 ans (alors qu’il souffrait déjà de fortes ataxies) et est maintenant alité. Le plus jeune enfant a été diagnostiqué à l’âge de 4 ans alors qu’il souffrait déjà d’ataxies. À l’âge de 7 ans, il peut encore marcher de façon autonome, même si les ataxies sont devenues plus fortes. Le plus jeune enfant a été diagnostiqué à 2 ans et traité à la Cerliponase Alfa alors qu’il ne présentait aucun symptôme. À l’âge de 4 ans, il court, saute et court – jusqu’à présent sans aucun signe d’ataxies.

Dans le domaine de la CNL infantile, il existe une étroite coopération internationale avec 19 pays et 26 centres médicaux. Leur objectif est de collecter des données précises sur toutes les formes de LNC, d’améliorer le diagnostic précoce, d’optimiser les soins médicaux et de mettre en place des outils d’évaluation des thérapies expérimentales.

Maladie de Niemann-Pick de type C (NPC), symptômes psychiatriques

Les phénomènes neuropsychiatriques sont fréquents chez les enfants et les adolescents atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C (NPC). Les symptômes sont très variés et non spécifiques, de sorte que beaucoup de temps s’écoule avant qu’un diagnostic correct soit posé et que les thérapies sont souvent entamées tardivement.

La CNL infantile est une maladie de stockage récessive (en moyenne un frère ou une sœur sur quatre tombe malade) causée par une modification des gènes NPC1 (95%) ou NPC2 (5%). Un trouble du transport se produit dans les cellules. En conséquence, les graisses telles que le cholestérol s’accumulent dans le foie, la rate et le cerveau et provoquent des lésions cellulaires, qui entraînent la destruction des tissus. Selon les symptômes cliniques, on distingue une forme de CNL infantile (enfantine), de CNL juvénile (adolescente) et de CNL adulte (adulte).

Dans la petite enfance, on remarque souvent un ictère plus ancien (jaunisse, cholestase), suivi d’une hypertrophie du foie et de la rate. A cet âge, les personnes affectées présentent un retard de développement moteur et une faiblesse musculaire.

A titre d’exemple, Fricke fait état d’un patient de 17 ans qui s’est présenté avec des délires, des hallucinations, de l’ataxie et de la dysarthrie en psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent.

Le jeune homme avait derrière lui un certain nombre de diagnostics erronés : migraine, dyslexie, difficultés d’apprentissage, mauvaise coordination, schizophrénie paranoïde, trouble psychotique, syndrome d’Asperger, trouble profond du développement, trouble émotionnel de l’enfance, épilepsie de concentration et d’absence.

Les symptômes typiques de la CPN comprennent des troubles mentaux (psychose, troubles affectifs, dyspraxie, démence), des crises d’épilepsie, des cataplexes élastiques. Les signes moteurs comprennent les troubles des mouvements oculaires, l’ataxie, la dystonie (va. facial juvénile, va. mains adulte), la dysarthrie et la dysphagie et les signes du tractus pyramidal tardif.

Ainsi, un diagnostic précoce est important car le miglustat est disponible pour la thérapie NPC depuis 2009. Le Miglustat est un iminosucre et conduit à une inhibition réversible de la synthèse des glycosphingolipides. Il module l’homéostasie du calcium intracellulaire et permet ainsi de réduire le stockage pathologique des lipides. Dans l’UE, il est approuvé pour les enfants et les adolescents atteints de CPN. Si l’on soupçonne la présence de CPN, il faut procéder à un dépistage de l’activité de la chitotriosidase et des oxystérols. Diagnostic génétique moléculaire : NPC1, NPC2 permet un diagnostic fiable.

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